El NAD, abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido, es una coenzima esencial en los organismos vivos y desempeña un papel crucial en la vida. Su descubrimiento ha estado plagado de altibajos, plasmando la sabiduría y el arduo trabajo de innumerables científicos. Ha transcurrido más de un siglo desde su descubrimiento en 1904.
En 1904, el bioquímico británico Sir Arthur Harden realizó un descubrimiento inesperado al estudiar el extracto de levadura de cerveza. Colocó el extracto de levadura en una bolsa con una membrana semipermeable y la sumergió en agua pura. Observó un fenómeno curioso: pequeñas moléculas del extracto de levadura atravesaban la membrana y entraban en el agua, mientras que las moléculas más grandes permanecían en la bolsa. Esto reducía la actividad enzimática de la levadura que normalmente fermenta los azúcares. Sin embargo, al reintroducir el agua que se había filtrado en la bolsa, la actividad enzimática de la levadura se restableció milagrosamente. Tras más investigaciones, Harden descubrió que esta pequeña molécula contenía una sustancia única: una coenzima, que posteriormente se confirmó como NAD+. Esto marcó el primer descubrimiento de una sustancia similar a una coenzima en la historia de la humanidad. Por este descubrimiento fundamental, Harden recibió el Premio Nobel de Química en 1929. El NAD+, debido a su papel crucial en el aporte de energía al metabolismo celular de la levadura, comenzó a atraer la atención y la investigación de numerosos científicos.
En las décadas siguientes, los científicos continuaron profundizando en la investigación sobre el NAD+. En 1920, el químico alemán Hans von Euler-Chelpin, utilizando enzimas, no solo aisló y purificó con éxito el NAD+ por primera vez, sino que también descubrió su estructura de dinucleótidos y optimizó el proceso de separación y purificación enzimática, sentando una base sólida para la investigación posterior del NAD+. Por este descubrimiento, él y Arthur Harden recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Química de 1929. En 1930, el científico alemán Otto Warburg descubrió por primera vez el papel crucial del NAD+ como coenzima en el metabolismo de materiales y energía, vinculando estrechamente el NAD+ con el metabolismo vital e impulsando la investigación del NAD+ en la medicina humana. Al año siguiente, recibió el Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento. En 1936, el brillante bioquímico alemán Otto Heinrich Warburg reveló con mayor detalle la función del NAD+ en las reacciones de fermentación, descubriendo que la coenzima nicotinamida (NAD+) es esencial para las reacciones de transferencia de hidruros, cruciales para el metabolismo celular y muchos otros procesos químicos necesarios para el mantenimiento de la vida.
Con el tiempo, el misterio del NAD+ se fue desvelando gradualmente. En 1938, Conrad Elvehjem descubrió el «factor antilengua negra», el primer precursor vitamínico del NAD+, abriendo nuevas vías para la investigación del NAD+. En 1948, Arthur Kornberg descubrió la primera enzima biosintética del NAD+, purificó los componentes necesarios para la reacción de producción de NAD+ a partir de células de levadura y demostró que un pool de reacción química podía utilizarse para generar NAD+ a partir de la molécula precursora, el mononucleótido de nicotinamida (NMN). En 1958, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los tres pasos bioquímicos implicados en la conversión de niacina en NAD+, conocida como la vía Preiss-Handler. Esto reveló cómo la niacina, una vitamina B3, se convierte en NAD+ in vivo, impulsando la investigación sobre las aplicaciones dietéticas del NAD+ a nuevas cotas. En 1963, Chambon, Weill y Mandel informaron que el NAD+ proporciona la energía necesaria para activar enzimas nucleares clave, sentando las bases para una serie de descubrimientos relacionados con la enzima reparadora del ADN PARP. PARP desempeña un papel clave en la reparación del daño del ADN y la regulación de la muerte celular, y los cambios en su actividad se correlacionan con los cambios en la esperanza de vida.
En el siglo XXI, los científicos han logrado avances aún más revolucionarios en la investigación del NAD. En el año 2000, el biólogo del MIT Leonard Guarente descubrió que tanto SIR (regulador de información silenciosa 2) como su homólogo murino, SIRT1, poseen actividad de proteína desacetilasa. Las enzimas sirtuinas descomponen el NAD en sus componentes. Además, la proteína sir2, dependiente de NAD+, puede prolongar la vida útil de la levadura cervecera, mientras que la proteína sir2.1, dependiente de NAD+, puede prolongar la vida útil de la Caenorhabditis elegans en casi un 50 %. En 2004, un grupo de investigación dirigido por el químico de renombre mundial Stephen L. Helfand descubrió que la proteína dsir2, dependiente de NAD+, puede prolongar la vida útil de las moscas de la fruta en aproximadamente un 10 %-20 %. En 2013, un estudio con ratones realizado por el profesor Shin Ichiro Imai, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, descubrió que el aumento de los niveles de NAD+ podía restaurar la función mitocondrial y que la sobreexpresión de SIRT1, dependiente de NAD+, en el cerebro prolongaba significativamente la vida útil de ratones machos y hembras. Ese mismo año, un equipo de investigación de la Facultad de Medicina de Harvard descubrió que, tras una semana de tratamiento con NMN en ratones de 22 meses (equivalente a 60 años humanos), indicadores clave como la homeostasis mitocondrial y la salud muscular volvieron a los niveles de ratones de 6 meses (equivalente a 20 años humanos).
Desde su descubrimiento fortuito inicial hasta la profunda comprensión actual de su papel en el metabolismo energético, la reparación del ADN, el envejecimiento yen la regulación de enfermedades, la importancia del NAD en las ciencias de la vida ha cobrado cada vez mayor relevancia. Como una llave, desvela los secretos de la vida, aportando nuevos conocimientos y esperanza para combatir el envejecimiento y tratar enfermedades.
NAD: Estructura y Propiedades
NAD: Estructura y PropiedadesEstructura Molecular Única
La estructura molecular del NAD se asemeja a un “edificio químico” meticulosamente construido, cuyos componentes fundamentales son la nicotinamida, la adenina, la ribosa y el fosfato. Desde una perspectiva microscópica, la nicotinamida y la adenina, cada una un grupo químico único, ocupan posiciones clave dentro de este “edificio”. La nicotinamida, un derivado de la vitamina B3, es el sitio activo principal dentro de la molécula de NAD, involucrada en reacciones redox. La adenina, una base clave en los ácidos nucleicos, forma el nucleótido de adenina con ribosa y fosfato. Este nucleótido se une ingeniosamente al nucleótido de nicotinamida a través del grupo fosfato, formando la estructura dinucleotídica única del NAD. Esta estructura no es un mosaico aleatorio, sino una combinación optimizada formada a través de un largo proceso de evolución biológica. La perfecta colaboración de estos componentes confiere al NAD sus potentes y únicas funciones biológicas.
La “doble naturaleza” del redox
En el mundo microscópico de las células, el NAD existe en dos formas activas: la oxidada (NAD+) y la reducida (NADH). Como dos caras de una moneda, estas dos formas desempeñan funciones cruciales y complementarias en las reacciones redox celulares. Durante las reacciones metabólicas dentro de las células, el NAD+ actúa como aceptor de electrones, aceptando activamente iones de hidrógeno (un protón y dos electrones) de los sustratos metabólicos mientras se reduce a NADH. Este proceso es similar a cómo el NAD+ recolecta la materia prima energética de la “fábrica de energía” celular, almacenando la energía química de los sustratos metabólicos en forma de iones de hidrógeno.
Posteriormente, durante la respiración celular, el NADH se transforma en un “donador de electrones”. Entra en la mitocondria y participa en la cadena de transporte de electrones, liberando gradualmente electrones de los iones de hidrógeno almacenados a una serie de transportadores de electrones mientras se oxida y se convierte de nuevo en NAD+. Este proceso es similar al procesamiento que el NADH realiza de las materias primas energéticas recolectadas en la fábrica de energía y, finalmente, las convierte en ATP, una forma de energía que la célula puede utilizar directamente. Este ciclo de ida y vuelta entre el NAD+ y el NADH es como una carrera de relevos energética interminable, que proporciona energía continuamente para diversas actividades celulares y constituye un mecanismo clave para mantener el metabolismo energético celular y la función fisiológica normal.
NAD: Función y Mecanismo
Un “impulsor” del metabolismo energético
En la “fábrica” del metabolismo energético celular, el NAD+ es un “trabajador” versátil y crucial. Profundamente involucrado en vías metabólicas fundamentales como la glucólisis, el ciclo del ácido tricarboxílico y la fosforilación oxidativa, es un “impulsor” clave para convertir nutrientes en ATP, la energía utilizable de la célula.
La glucólisis, que tiene lugar en el citoplasma, es la etapa inicial del metabolismo de la degradación de la glucosa, actuando como “preludio” para la producción de energía. En este proceso, la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa actúa como “conductor”, catalizando la conversión de gliceraldehído-3-fosfato en 1,3-bisfosfoglicerato, mientras que el NAD+ actúa como un “colector de electrones”, aceptando los iones de hidrógeno producidos durante la reacción y reduciéndolos a NADH. Este proceso no solo proporciona las condiciones necesarias para las reacciones de glucólisis posteriores, sino que también produce NADH, que transporta electrones de alta energía. Estos electrones actúan como “materias primas energéticas”, preparando el camino para la posterior producción de energía. Cuando el piruvato producido por la glucólisis entra en la matriz mitocondrial, comienza el ciclo de Krebs, el proceso fundamental para la producción de energía. Dentro del ciclo de Krebs, enzimas como la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa actúan como hábiles artesanos, catalizando una serie de reacciones en las que el NAD+ acepta continuamente iones de hidrógeno y se reduce repetidamente a NADH. En cada ciclo del ciclo de Krebs, el NAD+ participa en múltiples reacciones, recolectando una gran cantidad de “materias primas energéticas” a la vez que produce dióxido de carbono y varios intermediarios de alta energía, proporcionando una rica base material para el metabolismo energético celular.
Los electrones de alta energía transportados por el NADH entran entonces en la cadena de transporte de electrones de la membrana mitocondrial interna. Este es el proceso de fosforilación oxidativa, la culminación de la producción de energía. El NADH actúa como un “mensajero energético”, transfiriendo electrones a una serie de transportadores a lo largo de la cadena de transporte de electrones, transfiriéndolos finalmente al oxígeno y produciendo agua. Durante este proceso, la energía liberada por la transferencia de electrones se utiliza para bombear protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana, formando un gradiente de protones. Este gradiente de protones actúa como un “depósito de energía”, almacenando enormes cantidades de energía. Cuando los protones fluyen de regreso a la matriz mitocondrial a través de la ATP sintasa, su energía potencial impulsa a la ATP sintasa a sintetizar ATP, convirtiendo la energía almacenada en el gradiente de protones en ATP que la célula puede utilizar directamente. Esto completa la conversión final de la energía química de los nutrientes a la energía química activa del ATP.
El “Guardián” de la Reparación del ADN
Las células se enfrentan constantemente a los desafíos de diversos factores internos y externos, como la radiación UV, los ataques químicos y las especies reactivas de oxígeno producidas por el propio metabolismo celular. Estos factores pueden dañar las moléculas de ADN. El NAD actúa como un fiel “guardián” en este proceso, esencial para mantener la actividad de las enzimas reparadoras del ADN dentro de la célula.
La familia de las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) es un “equipo de reparación” crucial en el proceso de reparación del ADN, y el NAD es un “suministro” crucial para la labor de este equipo. Cuando el ADN de una célula se daña, actúa como una “señal de reparación de emergencia” y se activa la PARP.
NAD: Investigación y aplicaciones
Resultados de Investigación de Frontera
En los últimos años, la investigación sobre el NAD en áreas como el envejecimiento y el tratamiento de enfermedades ha arrojado una serie de resultados notables, brindando nuevas esperanzas y posibilidades a la salud humana.
En la investigación sobre el envejecimiento, numerosos estudios han demostrado que los niveles de NAD+ están estrechamente relacionados con el proceso de envejecimiento. Con el envejecimiento, los niveles de NAD+ en el cuerpo humano disminuyen gradualmente, lo que se cree que es un factor importante en el envejecimiento celular y el deterioro de las funciones corporales. Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (Estados Unidos) han descubierto que la suplementación con el precursor del NAD+, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), puede aumentar significativamente los niveles de NAD+ en ratones de edad avanzada, restaurando su función mitocondrial, mejorando la fuerza y la resistencia muscular, e incluso restaurando algunos indicadores fisiológicos a los niveles de ratones jóvenes. Esta investigación, publicada en la revista Cell, ha atraído la atención de la comunidad científica y ha abierto nuevas vías para la investigación sobre el retraso del envejecimiento.
El NAD también demuestra un enorme potencial en el tratamiento de enfermedades. En 2020, el grupo de investigación de Navdeep S. Chandel en la Universidad Northwestern, utilizando un modelo murino de disfunción del complejo I mitocondrial cerebral, descubrió que la regeneración de NAD+ podría salvar la vida, pero no la ataxia. Publicada en Cell Metabolism, esta investigación aporta nuevos conocimientos sobre el tratamiento de las enfermedades cerebrales asociadas con la disfunción del complejo I mitocondrial. Además, el grupo de investigación Fan de la Universidad Tecnológica de Shanghái publicó una investigación reciente en el sitio web médico BioRxiv, que demuestra que la suplementación con NAD+ puede potenciar significativamente los efectos terapéuticos de la inmunoterapia contra el cáncer. Mediante técnicas como el cribado CRISPR, los investigadores descubrieron que los niveles de NAD+ pueden regular directamente la activación de las células T y su capacidad para destruir tumores mediante el control de la producción de energía mitocondrial. Este hallazgo se aplicó a la inmunoterapia contra el cáncer y se probó en ratones. Los resultados mostraron que la suplementación con NAD+ combinada con inmunoterapia eliminó con éxito los tumores en todos los ratones experimentales. Este hallazgo sugiere que la combinación de la suplementación con NAD+ con inmunoterapia podría representar un gran avance en las estrategias existentes de tratamiento del cáncer.
Aplicaciones en la salud
El NAD+ tiene amplias posibilidades de aplicación en la salud y se espera que se convierta en una herramienta poderosa para mejorar la salud humana. Con el envejecimiento, la función metabólica del cuerpo disminuye gradualmente, haciéndolo más susceptible a diversas enfermedades metabólicas, como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Como coenzima clave en el metabolismo energético celular, el NAD+ desempeña un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis metabólica. Diversos estudios han demostrado que la suplementación con NAD+ puede mejorar la función metabólica, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los niveles de azúcar en sangre y reducir la acumulación de grasa, desempeñando así un papel preventivo y terapéutico en enfermedades metabólicas. Un estudio en ratones obesos demostró que la suplementación con el precursor del NAD+, NMN, redujo significativamente el peso corporal y el porcentaje de grasa corporal, mejoró la resistencia a la insulina y mejoró la tolerancia a la glucosa.
El NAD+ también tiene beneficios únicos en la mejora de la función física. Participa en el metabolismo energético celular, proporcionando energía a las células. Unos niveles adecuados de NAD+ garantizan el suministro de energía celular y promueven la regeneración celular, mejorando así la resistencia, la resistencia a la fatiga y la inmunidad. Para los atletas o quienes realizan ejercicio de alta intensidad con regularidad, la suplementación con NAD+ puede ayudar a mejorar el rendimiento y acelerar la recuperación. En algunos ensayos preliminares en humanos, se ha demostrado que la suplementación con NAD+ mejora el rendimiento deportivo y aumenta la vitalidad física en adultos mayores.
El NAD también demuestra un potencial significativo para prevenir y mejorar las enfermedades relacionadas con la edad. Como se mencionó anteriormente, la disminución de los niveles de NAD+ está estrechamente relacionada con el envejecimiento, y muchas enfermedades relacionadas con la edad, como las neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, así como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, están vinculadas a niveles reducidos de NAD+. La suplementación con NAD+ tiene el potencial de retrasar la aparición y la progresión de estas enfermedades y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Algunos estudios han demostrado que la suplementación con NAD+ puede mejorar la función cognitiva y aliviar los síntomas en modelos de Alzheimer en ratones. También puede proteger el sistema cardiovascular y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Potencial en Cosmética
En el campo de la cosmética, el NAD, gracias a sus propiedades antioxidantes y antienvejecimiento, se está convirtiendo en un tema de gran interés para la investigación y aplicación, ofreciendo nuevas soluciones para la salud y la belleza de la piel. Con el envejecimiento, los niveles de NAD+ en la piel disminuyen gradualmente, lo que debilita las funciones metabólicas y reparadoras de las células cutáneas. Esto debilita la capacidad de la piel para repararse a sí misma, provocando arrugas, flacidez, sequedad y aspereza, entre otros síntomas del envejecimiento. Como coenzima esencial, el NAD+ desempeña un papel crucial en la regulación de la función celular, la reparación del ADN y el antienvejecimiento. Aumento de los niveles de NAD+ en la pielpuede activar el metabolismo energético celular, aumentar la vitalidad celular y la capacidad regenerativa, mejorando así la textura y el aspecto de la piel y retrasando el envejecimiento.
Actualmente, la aplicación directa de NAD+ en productos para el cuidado de la piel se enfrenta a numerosos desafíos. Las moléculas de NAD+ son relativamente grandes, lo que dificulta su penetración en el estrato córneo, la capa superficial de la piel. Además, se oxidan fácilmente y pueden perder su actividad al exponerse al aire, la luz y otros factores ambientales. Esto impone exigencias extremadamente altas a la estabilidad del producto y al diseño de la formulación. Para abordar estos problemas, los científicos han centrado su atención en los precursores de NAD+. Actualmente se conocen cinco moléculas precursoras de NAD+: triptófano (Trp), niacina (NA), nicotinamida (NAM), ribósido de nicotinamida (NR) y ribósido de dihidronicotinamida (NRH). Mediante reacciones enzimáticas en la piel, estos precursores pueden convertirse en NAD+, potenciando así sus efectos en la piel. Por ejemplo, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), sintetizado a partir de NAM y NR, es un precursor común de NAD+. Algunos productos para el cuidado de la piel han comenzado a añadir NMN para aumentar los niveles de NAD+ en la piel.
Muchas empresas de belleza también están desarrollando productos relacionados con el NAD+. A principios de 2024, L’Oréal actualizó significativamente su línea Lancôme Black Gold, incorporando el innovador ingrediente Blackbiosis, desarrollado a finales de 2023. Según el sitio web oficial de Lancôme, este ingrediente puede activar el NAD+ en el cuerpo desde su origen, promoviendo la renovación celular de la piel. Según el sitio web, una adición del 0,5% puede aumentar los niveles celulares de NAD+ en un 27%. El gigante surcoreano de la belleza, LG Household & Health Care, también ha logrado un gran avance. Mediante tecnología liposomal pura, mejoran significativamente la estabilidad del NAD+ existente, facilitando su absorción por la piel. Desarrollaron “NAD Renewal 24”, que puede aumentar la eficacia antioxidante de la piel en un 136% y los efectos reparadores en un 69%. Con una investigación profunda y continua sobre los mecanismos de acción del NAD+ y la innovación tecnológica, se espera que el NAD+ logre más avances en el campo de los cosméticos, brindando a los consumidores experiencias de cuidado de la piel más efectivas.
Como molécula estrella en las ciencias de la vida, el NAD ha demostrado continuamente su papel crucial en la vida a lo largo del último siglo de investigación. Desde un actor clave en el metabolismo energético hasta un firme defensor de la reparación del ADN, y con su inmenso potencial en la investigación del envejecimiento y las enfermedades, el NAD permea todos los aspectos vitales de la vida.
Actualmente, las aplicaciones del NAD en la salud y la cosmética comienzan a ser prometedoras, ofreciendo nuevas vías para mejorar la salud humana y el estado de la piel. Sin embargo, nuestra comprensión del NAD aún está en evolución, y la investigación futura tiene un potencial ilimitado. Si bien se han logrado ciertos avances en la investigación sobre el envejecimiento, es necesario seguir explorando la compleja relación entre el NAD y el envejecimiento para esclarecer sus mecanismos de acción y desarrollar estrategias antienvejecimiento más eficaces. En el campo del tratamiento de enfermedades, se necesitan más ensayos clínicos para validar la seguridad y la eficacia del NAD en el tratamiento de diversas enfermedades y avanzar en su aplicación desde la investigación de laboratorio hasta la práctica clínica.
Con el continuo avance de la ciencia y la tecnología, creemos que en el futuro se aplicarán métodos y tecnologías de investigación más avanzados a la investigación del NAD, lo que nos ayudará a comprender mejor sus misterios. También se espera que el NAD desempeñe un papel en aún más áreas, aportando mayores beneficios a la salud y el bienestar humanos. Ya sea en la lucha contra el envejecimiento, el tratamiento de enfermedades complejas o la mejora de la calidad de vida, el NAD podría convertirse en la clave para una nueva vida saludable. Esperemos y veamos.
